Hákon og Guðni Th. Jóhann­es­son for­seti Íslands á alþjóð­legu erfða­vís­inda­þingi sem var haldið hér­lendis í vor.

Hákon hefur beint sjónum sínum að því að skoða erfða­mengi fólks með ákveðna sjúk­dóma í því skyni að finna lyf við þeim, ekki til að með­höndla afleið­ing­arnar heldur til að ráð­ast gegn orsök­unum. Hann vinnur nú meðal ann­ars að leit að með­ferð­ar­úr­ræðum við arf­gengum sjúk­dómi, sem stafar af stökk­breyt­ingu í svoköll­uðu cystatín c-geni sem veldur end­ur­teknum heila­blæð­ingum og skemmdum í heila­vef.

Hvað kom Hákoni á sporið? „Það atvik­að­ist þannig að læknar hér heima höfðu sam­band við mig vegna ein­stak­lings í fjöl­skyldu minni sem hafði fengið heila­blæð­ingu. Við­kom­andi var með slím­söfnun í lungum og ég ráð­lagði notkun ákveð­ins lyfs, N-acetýlcystein, sem hefur verið notað í um 40 ár og gefið góða raun. Við notkun lyfs­ins kom svo­lítið óvænt í ljós; það virt­ist líka hafa áhrif á þennan arf­genga sjúk­dóm sjúk­lings­ins, sem getur valdið súr­efn­is­skorti eða ördrepi í heila­vef og í verstu til­fell­unum heila­blæð­ingu, en þarna höfðum við ekki hug­mynd um að lyfið hefði þau áhrif. Eftir níu mán­aða með­ferð vildi sjúk­ling­ur­inn síðan halda áfram að taka lyfið, því hann fann að sér leið vel og átti meðal ann­ars auð­veld­ara með að kyngja.“

Greining var dauða­dómur
Því má segja að til­viljun hafi ráðið því að lyf sem nýtt­ist við sjúk­dómnum fannst, en Hákon segir að engin önnur með­ferð­ar­úr­ræði hafi þá verið fyrir hendi. Stökk­breyt­ingin í gen­inu sem veldur þessum sjúk­dómi, hafi upp­götvast fyrir nokkrum ára­tugum og rann­sóknir á henni farið fram á Keldum undir stjórn dr. Ástríðar Páls­dóttur sam­einda­líf­fræð­ings, í sam­starfi við Íslenska erfða­grein­ingu og Elías Ólafsson, pró­fessor í tauga­lækn­is­fræði við Háskóla Íslands. Auk þess hafi fleiri læknar komið að rann­sókn­unum en þær miði að því að skil­greina hvað þessi stökk­breyt­ing geri nákvæm­lega. Eftir að hafa rambað á lyf sem nýtt­ist í með­ferð við sjúk­dómnum, hefur Hákon sjálfur og hans teymi rann­sakað stökk­breytta genið og leitað að lyfi sem geti fyr­ir­byggt sjúk­dóm­inn sem það veldur. Fékk hann blóð­sýni frá nokkrum íslenskum fjöl­skyldum sem eru með stökk­breytta genið og hóf að skoða hvernig það hegðar sér.

„Genið fram­leiðir prótín, svo­kallað cystatín c, sem sér um að draga úr virkni ákveð­inna bólgu­miðla í lík­am­anum. En í til­viki stökk­breytta afbrigð­is­ins flétt­ast þetta prótín saman og fellur út í vefjum (nefn­ist þá mýlildi eða amyloid), til dæmis í slag­æða­veggjum heil­ans, sem verða þá veik­ari fyrir og veldur það fyrr­nefndum heila­blæð­ingum og skemmdum í heila­vef. Þegar við átt­uðum okkur á þessu fórum við að leita leiða til að koma í veg fyrir að pró­tínið geti fallið út í vefjum lík­am­ans,“ segir Hákon, en það tók hann og teymi hans um tvö ár að finna rétta lyfið.

Hákon segir að um 25 þekktir sjúk­lingar á Íslandi séu með stökk­breytta genið, en þeir til­heyra stórum fjöl­skyldum og því gætu, að hans sögn, verið í kringum 100 manns sem bera það hér á landi. Hann segir að þótt sjúk­dóm­ur­inn hafi verið þekktur í um 35-40 ár hafi engin með­ferð­ar­úr­ræði fund­ist og að grein­ast með hann hafi verið dauða­dómur. Það sé nú breytt með til­komu fyrr­nefnds lyfs, sem hann segir lofa góðu. Nið­ur­stöður af notkun þess hafi reynst jákvæðar því upp­söfnun á afbrigði­lega pró­tín­inu í vefjum við­kom­andi sjúk­lings minnk­aði veru­lega.

Gæti gagn­ast fólki með Alzheimer
Aðspurður hvort lyfið geti nýst gegn öðrum sjúk­dómum, segir Hákon að mögu­lega gæti það nýst Alzheimer-sjúk­lingum líka. „Allt að helm­ingur sjúk­linga með þennan fyrr­nefnda arf­genga heila­blæð­inga­sjúk­dóm fær ekki sýni­lega heila­blæð­ingu, heldur hæg­fara minn­is­skerð­ingu sem kemur fram við 30 eða 40 aldur. Sem lík­ist Alzheimer-sjúk­dómi. Ég er sann­færður um að sjúk­dóms­myndin í þessum tveimur sjúk­dómum sé hlið­stæð, sjúk­dóms­ferlið er bara hrað­virkara hjá sjúk­lingum með arf­genga heila­æða­sjúk­dóm­inn vegna stökk­breytta gens­ins. Lyf sem kemur í veg fyrir að þetta efni (mýlildi eða amyloid) safn­ist upp í vefjum heil­ans gæti því mögu­lega gagn­ast Alzheimer-sjúk­lingum. Þetta er nokkuð sem við komum til með að rannskaka í fram­tíð­inni,“ segir hann.

„Maður þarf að hugsa út fyrir boxið“
Hákon hefur almennt í starfi sínu unnið að því að upp­götva erfða­þætti sem orsaka sjúk­dóma og finna síðan lyf sem vinna á erfða­þátt­unum. „Ég hef verið að vinna að ýmsum verk­efnum og gert upp­götv­anir sem ég hef getað kannað nánar á rann­sókn­ar­stof­unni til að skilja áhrif erfða­þátta á myndun sjúk­dóma og til að finna fyr­ir­byggj­andi með­ferð­ar­úr­ræði. Þannig beini ég sjónum mínum að orsökum sjúk­dóma, ekki bara afleið­ingum eins og oft er gert í dag.“

Hákon Hákon­ar­son er for­stöðu­maður Erfða­rann­sókna­mið­stöðvar Barna­spít­al­ans í Fíla­delfíu, þar sem hann og teymi hans eru með mörg járn í eld­inum. Hákon hefur almennt í starfi sínu unnið að því að upp­götva erfða­þætti sem orsaka sjúk­dóma og finna síðan lyf sem vinna á erfða­þátt­unum.

Hann telur erfða­upp­lýs­ingar sér­stak­lega mik­il­vægar í börnum og segir að því yngra sem barn er þegar sjúk­dómur kemur fram því sterk­ari séu áhrif gena. „Ef barn fær astma eru erfða­þættir sterk­ari en ef ein­stak­lingur fær sjúk­dóm­inn 25 ára því þá er lík­legt að alls konar umhverf­is­þættir hafi haft áhrif. Rann­sókn­arteymi mitt hefur aðal­lega leit­ast við að nýta erfða­upp­lýs­ingar til að finna nýti­leg lyf, sem þegar eru til og hafa áður verið reynd til að með­höndla aðra sjúk­dóma, því þá komumst við hjá um 10 árum í þró­un­ar­ferli. Við erum með fimm svona verk­efni í gangi í dag.“

Athygl­is­brestur (ADHD) er eitt þess­ara verk­efna, en Hákon hefur unnið að prófun lyfs við honum. Önnur verk­efni eru ein­hverfa, astmi og þarma­bólga. „Síðan erum við að fást við sjúk­dóm í sog­æða­kerfi lík­am­ans sem stafar af stökk­breyt­ingu í geni sem veldur því að sog­æðar vaxa stjórn­laust og leka vökva, en bráð­lega munum við birta grein í virtu vís­inda­riti sem fjallar um þetta. Við fundum nýja með­ferð sem hafði aldrei verið lýst áður,“ segir hann og lýsir henni: „Tólf ára drengur sem hafði end­ur­tekið farið í brennslu­að­gerðir, lak vökva út um allan lík­amann. Lungun fyllt­ust vökva, einnig goll­urs­húsið sem umlykur hjartað, hann var háður súr­efn­is­gjöf og beið bara eftir því að deyja. Við fundum genið sem orsak­aði sjúk­dóm­inn, settum það inn í til­rauna­dýr, svo­kall­aðan sebr­afisk, og reyndum að hemja það með lyfi sem hafði verið þróað sem krabba­meinslyf. Mein­semd­irnar hurfu algjör­lega í fisk­inum. Með­ferðin hefur reynst árang­urs­rík og dreng­ur­inn er far­inn að hlaupa um allt. Maður þarf að hugsa út fyrir boxið og spyrja spurn­inga: Hvernig getum við notað erfða­upp­lýs­ingar til að skapa ný með­ferð­ar­úr­ræði.“

Vekur upp sið­ferði­legar spurn­ingar
Það vekur óneit­an­lega upp spurn­ingar um sið­ferði­lega þátt­inn í erfða­vís­indum þegar hægt er að fara inn í gen og breyta hegðun þeirra og hafa þannig áhrif á líf og heilsu fólks, oft­ast til góðs en það er líka hægt í öðrum til­gangi en að lækna ef menn hafa löngun til slíks.
Hákon segir að erfða­fræði­leg þekk­ing verði sífellt meiri. Þannig hafi frumum úr sjúk­lingi verið breytt eða þær „editer­aðar“ í Pen­syl­vania-háskól­anum í Banda­ríkj­unum með því að setja inn gen sem þekkja ákveðna þætti í krabba­meins­frumum og leiddi það til þess að þær frumur réð­ust á krabba­meins­frum­urnar og drápu þær. Þetta sé hægt, tæknin sé til staðar. Það veki eðli­lega upp sið­ferði­legar spurn­ingar.

„Ætla menn að búa til ofur­huga eða yfir­burða­í­þrótta­fólk? Er aðferðin það örugg að hún úti­loki að fólk þrói með sér annan sjúk­dóm? Sið­ferði­legi þátt­ur­inn er stór. Þá er aðferða­fræðin enn ekki það örugg að hægt sé að úti­loka óæski­legar afleið­ingar. Ég myndi ætla að um 20 ár séu í þetta kom­ist á lygnan sjó,“ segir hann.

„Hvenær get­urðu byrjað?“
En hvernig kom það eig­in­lega til að íslenskum lækni bauðst að stýra stórri og öfl­ugri erfða­vís­inda­stofnun á sviði barna­lækn­inga við Háskóla­spít­al­ann í Fíla­delfíu?
„Ég starf­aði hjá Íslenskri erfða­grein­ingu þegar mikil fram­þróun í rann­sóknum á fjöl­gena­sjúk­dómum átti sér stað,“ svarar Hákon. „Ég hafði stundað sér­fræði­nám á Barna­spít­al­anum í Fíla­delfíu og fékk í kjöl­farið stóran styrk frá Banda­rísku heil­brigð­is­stofn­un­inni, þannig að ég var þar með annan fót­inn. Ég hélt fyr­ir­lestur um það sem var að ger­ast á Íslandi, meðal ann­ars um nýja örflögu­tækni, og sagði að nú væri tæki­færi fyrir þá á Barna­spít­al­anum að verða leið­andi í erfða­fræði­vís­indum á sviði barna­lækn­inga. Mönnum þótti mjög merki­legt það sem við vorum að gera á Íslandi, það voru engir aðrir í heim­inum sem gátu gert sam­bæri­lega hluti. Á Barna­spít­al­anum í Fíla­delfíu var áhugi á að setja upp slíkt rann­sókn­ar­setur og ég var beð­inn um að leiða það starf. Ég setti ákveðnar kröfur sem ég taldi að þeir myndu ekki ganga að, enda var ég í góðri stöðu hjá Íslenskri erfða­grein­ingu. En eftir fjórar vikur fékk ég sím­hring­ingu og mér tjáð að allt hefði verið sam­þykkt og ég hrein­lega spurður: „Hvenær get­urðu byrjað?“ Þetta kom mér í opna skjöldu og þarna var eig­in­lega ekki aftur snúið. Þeir höfðu áhuga á að gera Barna­spít­al­ann í Fíla­delfíu leið­andi á heims­mæli­kvarða á sviði erfða­sjúk­dóma barna og spurðu hvort ég væri til­bú­inn til að leiða það verk­efni.“

Staða Íslands sterk í erfða­vís­indum
Spurður út í stöðu Íslands í heimi erfða­vís­inda í dag segir Hákon að hún sé sterk, enda hafi Íslensk erfða­grein­ing verið braut­ryðj­andi á þessu sviði á heims­vísu og leið­andi í um 20 ár.
Hann segir að nú séu stórar rann­sókn­ar­stofn­anir á sviði erfða­vís­inda í Banda­ríkj­unum, Bret­landi og víðar að gera hlið­stæða hluti og Íslensk erfða­grein­ing. „Kári Stef­áns­son hefur verið í far­ar­broddi þannig að staðan á Íslandi er sterk á þessu sviði og hér eru margir mjög hæfi­leik­a­ríkir vís­inda­menn. Ísland hefur sér­stöðu og þekk­ing okkar á ætt­fræði fólks hér skapar ein­stakt tæki­færi fyrir erfða­rann­sóknir. Nema þegar um er að ræða mjög sjald­gæfa sjúk­dóma þá erum við of fámenn. Ætt­fræði­grunnur okkar kemur að gagni við að skil­greina ein­stak­linga innan fjöl­skyldna sem gætu borið stökk­breytt gen eins og áður­nefnda cystatín c-genið,“ útskýrir hann.

Á erfða­vís­inda­þingi sem var haldið á Íslandi í vor var stefnt að víð­tækri sam­vinnu til að skil­greina erfða­vísa og safna stóru gena­mengi, 10-15 millj­óna ein­stak­linga frá 30 þjóðum á einn stað. „Þá getum við skapað enn meiri þekk­ingu til að þróa og allra helst fyr­ir­byggja að sjúk­dóm­ur­inn komi nokkurn tíma fram. Það viljum við gera í þess­ari íslensku arf­gengu heila­blæð­ingu, setja börnin á lyf, sem veldur engum auka­verk­unum og kemur í veg fyrir að sjúk­dóm­ur­inn komi nokkurn tíma fram,” segir Hákon.

Það er auð­heyri­legt að Hákon hefur gaman af að segja frá og því er ekki úr vegi að spyrja í lokin hvort hann njóti starfs­ins? „Já, það er mjög gef­andi. Til dæmis að sjá barn, eins og fyrr­nefndan dreng sem bíður eftir að deyja, ná bata er nátt­úr­lega mjög gef­andi,“ segir hann og yfir and­litið fær­ist bros.